“研究人类进化很重要，不仅要了解我们来自哪里，还要了解为什么人类会患上这么多在其他物种中看不到的疾病，”斯坦福大学遗传学研究生雷切尔·阿戈利亚（Rachel Agoglia）说。

Nature的论文详细介绍了这项新技术，该技术涉及融合人类和黑猩猩的皮肤细胞，这些细胞已被修改为像干细胞一样 - 高度可塑的细胞，可以被刺激转化为各种其他细胞类型（尽管不是完整的生物体）。

“这些细胞在这种类型的研究中具有非常重要的特定目的，使我们能够精确地比较人类和黑猩猩的基因及其活动，”斯坦福大学人文与科学学院生物学副教授亨特弗雷泽说。Fraser是Nature Genetics论文的资深作者，也是Nature论文的共同资深作者，与斯坦福医学院精神病学和行为科学副教授Sergiu Pa?ca共同撰写。

密切比较

弗雷泽实验室对人类和其他灵长类动物的遗传学如何在顺式调节元件水平上进行比较特别感兴趣，这些元素影响附近基因（位于同一DNA分子或染色体上）的表达。另一种称为跨调节因子的替代方案可以调节基因组其他染色体上远距离基因的表达。由于其广泛的影响，跨调节因子（如蛋白质）在密切相关的物种之间比顺式调节元件不太可能差异。

但是，即使科学家能够从人类和黑猩猩身上获得类似的细胞，也存在混杂因素的风险。例如，物种之间发育时间的差异是研究大脑发育的重大障碍，Pa?ca解释说。这是因为人类大脑和黑猩猩的大脑发育速度非常不同，没有确切的方法可以直接比较它们。通过将人类和黑猩猩的DNA存放在同一细胞核中，科学家可以排除大多数混杂因素。

对于使用这些细胞的初始实验，Agoglia诱导细胞形成所谓的皮质球体或类器官 - 一束脑细胞，与发育中的哺乳动物大脑皮层非常相似。Pa?ca实验室一直处于开发大脑类器官和组合的最前沿，目的是研究人脑是如何组装的，以及这个过程如何在疾病中出错。

“人类大脑在其大部分发育过程中基本上无法在分子和细胞水平上进入，因此我们引入了皮质球体来帮助我们进入这些重要过程，”Pa?ca说，他也是Bonnie Uytengsu和斯坦福大学大脑器官发生的家庭主任。

随着脑细胞的3D簇在培养皿中发育和成熟，它们的遗传活动模仿每个物种早期神经发育中发生的情况。由于人类和黑猩猩的DNA在相同的细胞环境中结合在一起，因此它们暴露在相同的条件下并平行成熟。因此，观察到的两者遗传活动的任何差异都可以合理地归因于我们两个物种之间的实际遗传差异。

过研究生长200天的融合细胞衍生的大脑类器官，研究人员发现了数千个基因，这些基因显示出物种之间的顺式调节差异。他们决定进一步研究其中一个基因 - SSTR2 - 它在人类神经元中表达更强烈，并作为称为生长抑素的神经递质的受体起作用。在随后对人类和黑猩猩细胞的比较中，研究人员证实了SSTR2在人类皮质细胞中的这种升高的蛋白质表达。此外，当研究人员将黑猩猩细胞和人类细胞暴露于与SSTR2结合的小分子药物中时，他们发现人类神经元对药物的反应比黑猩猩细胞大得多。

这表明一种由神经递质修改皮质回路中人类神经元活动的方法。有趣的是，这种神经调节活动也可能与疾病有关，因为SSTR2已被证明与脑部疾病有关。

“灵长类动物大脑的进化可能涉及向神经回路添加复杂的神经调节特征，在某些情况下，神经回路可能会受到干扰并增加对神经精神疾病的易感性，”Pa?ca说。

弗雷泽说，这些结果本质上是“一个概念证明，即我们在这些融合细胞中看到的活动实际上与细胞生理学有关。

调查极端差异

对于发表在Nature Genetics上的实验，研究小组将融合的细胞诱导成颅神经嵴细胞，从而在颅骨和面部产生骨骼和软骨，并确定面部外观。

“我们对这些类型的细胞感兴趣，因为面部差异被认为是人类和黑猩猩之间最极端的解剖学差异 - 这些差异实际上会影响我们行为和进化的其他方面，如进食，我们的感官，大脑扩张和言语，”David Gokhman说，他是弗雷泽实验室的博士后学者，也是Nature Genetics的主要作者。纸。“此外，人类最常见的先天性疾病与面部结构有关。

在融合的细胞中，研究人员发现了一种基因表达途径，该途径在细胞的黑猩猩基因中比在人类基因中更活跃 - 一种称为EVC2的特定基因在黑猩猩中的活性似乎是其六倍。现有的研究表明，具有非活性EVC2基因的人比其他人更扁平，这表明该基因可以解释为什么人类的脸比其他灵长类动物更扁平。

更重要的是，研究人员确定，与不活跃的EVC25相关的2个可观察到的面部特征在人类和黑猩猩之间明显不同 - 其中23个在研究人员预测的方向上是不同的，因为人类的EVC2活性较低。在后续实验中，研究人员降低了小鼠EVC2的活性，啮齿动物也出现了更平坦的脸。

工具箱中的另一个工具

这个新的实验平台并不打算取代现有的细胞比较研究，但研究人员希望它将支持许多关于人类进化和一般进化的新发现。

“人类发展和人类基因组已经得到了很好的研究，”弗雷泽说。“我的实验室对人类进化非常感兴趣，但是，由于我们可以建立在如此丰富的知识之上，这项工作也可以更广泛地揭示进化过程的新见解。

展望未来，弗雷泽实验室正在努力将融合细胞分化为其他细胞类型，如肌肉细胞、其他类型的神经元、皮肤细胞和软骨，以扩大他们对独特人类特征的研究。与此同时，Pa?ca实验室对研究与星形胶质细胞相关的遗传差异感兴趣 - 星形胶质细胞是中枢神经系统中的大型多功能细胞，经常被科学家忽视，转而支持更华丽的神经元。

“虽然人们经常思考神经元是如何进化的，但我们不应该低估星形胶质细胞在进化过程中的变化。仅人类星形胶质细胞和其他灵长类动物的星形胶质细胞之间的大小差异就很大，“Pa?ca说。“我的导师，已故的本·巴雷斯（Ben Barres）称星形胶质细胞为'人类的基础'，我们绝对认为他正在做某事。